“中國(guó)創(chuàng)造”的生物治療產(chǎn)品站上了世界舞臺(tái)！今天，由國(guó)家轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心（上海）、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院與南京傳奇公司合作，聯(lián)合海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院、江蘇省人民醫(yī)院，在國(guó)際綜合性權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《美國(guó)科學(xué)院院刊》（PNAS）發(fā)表了“靶向B-細(xì)胞成熟抗原的雙表位CART治療復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤（MM）的探索性臨床試驗(yàn)”論文。據(jù)悉，瑞金醫(yī)院聯(lián)合長(zhǎng)征醫(yī)院、江蘇省人民醫(yī)院血液科采用了由南京傳奇公司研發(fā)、針對(duì)BCMA抗原的雙表位CART細(xì)胞的創(chuàng)新產(chǎn)品“LCAR-B38M”，該多中心探索性I期臨床試驗(yàn)證實(shí)，17例復(fù)發(fā)難治性骨髓瘤患者經(jīng)該產(chǎn)品CART治療后，總反應(yīng)率高達(dá)88.2%。這意味著，CART細(xì)胞療法有望成為治愈骨髓瘤的治療新策略，可能為更多患者帶來(lái)生的希望。

復(fù)發(fā)難治性骨髓瘤患者的近兩年生存率超過(guò)六成

瑞金醫(yī)院血液科主任醫(yī)師糜堅(jiān)青介紹，骨髓瘤目前是血液腫瘤中發(fā)病率位居第二的惡性腫瘤，“從全球數(shù)據(jù)來(lái)看，人群發(fā)病率約4/10萬(wàn)，男性略高于女性。”據(jù)報(bào)道，美國(guó)每年新增MM病例約2萬(wàn)余例，“該病好發(fā)于45歲以上的中老年人，因此由于老齡化進(jìn)程，我國(guó)每年患者數(shù)量也在快速增長(zhǎng)，嚴(yán)重威脅著老年人的健康和生命，對(duì)老齡化時(shí)代的人類(lèi)健康提出了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。”雖然在過(guò)去的20年間，免疫調(diào)節(jié)藥物和蛋白酶體抑制劑的應(yīng)用，大大改善了MM的預(yù)后，但整體預(yù)后較差，“我記得讀書(shū)的時(shí)候，MM生存周期只有24個(gè)月，目前5年生存率已達(dá)到50.7%，但還有一半患者怎么辦？學(xué)界亟待尋找新的治療方法。”糜堅(jiān)青感慨道。

好在近年來(lái)，CART治療逐漸走進(jìn)大眾視野——嵌合抗原受體T細(xì)胞（CART）技術(shù)，是目前新興的細(xì)胞免疫療法，目前較多應(yīng)用于急性淋巴細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤等，“我們可以把自身T細(xì)胞理解為‘體內(nèi)的警察’，而靶向抗原就是‘子彈頭’，為警察安裝了子彈后，即可向腫瘤有的放矢。”糜堅(jiān)青解釋?zhuān)珻ART細(xì)胞在體外擴(kuò)增后，回輸?shù)腡細(xì)胞可以在患者體內(nèi)發(fā)揮良好作用，起到治療功效。

不過(guò)，用CART治療MM的臨床研究剛剛起步。這一次，LCAR-B38M帶來(lái)了驚艷的成績(jī)： 17例復(fù)發(fā)難治性MM患者中，總反應(yīng)率為88.2%，至隨訪(fǎng)截點(diǎn)，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為417天，總體生存率為63.5%，無(wú)進(jìn)展生存率為53%。研究發(fā)現(xiàn)，其中有2例長(zhǎng)期緩解的患者還出現(xiàn)了骨髓正常造血，血漿免疫球蛋白由單克隆惡性增生轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗫寺≌５鞍祝崾久庖吖δ芑謴?fù)正常。

8年漫漫治療之路，她收獲了“奇跡”

來(lái)自浙江省寧波市的馬女士原本是一名醫(yī)生。然而造化弄人，2011年，她被確診為MM，當(dāng)年6月開(kāi)始漫長(zhǎng)的求醫(yī)之路——化療、放療、自體干細(xì)胞移植……雖然曾有過(guò)短暫的好轉(zhuǎn)，但好景不長(zhǎng)：2015年，檢驗(yàn)結(jié)果告知她病情復(fù)發(fā)。“后來(lái)，一切治療手段都對(duì)我無(wú)效，病情也不斷加重。到了2017年，我?guī)缀蹙统闪藗€(gè)廢人。”她回憶起2年前的情形，“就拿血常規(guī)檢驗(yàn)結(jié)果來(lái)說(shuō)，我的白細(xì)胞只有1000多、血色素3.5克、血小板也只有2萬(wàn)。我無(wú)法進(jìn)行正常飲食生活，整個(gè)人都是浮腫的。”

也正是那段時(shí)間，糜堅(jiān)青的一番話(huà)讓幾近絕望的馬女士又點(diǎn)燃了一絲希望，“CART治療我不熟悉，但當(dāng)時(shí)的想法很簡(jiǎn)單：如果成功，就能多活幾年；如果不成功，也算是我作為醫(yī)者為醫(yī)學(xué)事業(yè)的貢獻(xiàn)了。”2017年4月28日，她開(kāi)始了CART治療。5月3日，第一次細(xì)胞回輸，第三天就發(fā)起了38.5度的高燒；此后第二次回輸時(shí)，體溫逐漸增高到40度。在瑞金血液科團(tuán)隊(duì)不斷調(diào)整配套治療方案的堅(jiān)持下，她在2周后順利完成了治療，2年來(lái)，她的身體狀況逐漸好轉(zhuǎn)，不僅恢復(fù)了生活自理，也可以進(jìn)行一些簡(jiǎn)單的體育鍛煉。“2年來(lái)，多次復(fù)查結(jié)果都提示完全緩解，我簡(jiǎn)直不敢相信會(huì)發(fā)生這樣的奇跡！”

瑞金血液科主任醫(yī)師吳文介紹，除了像馬女士這樣的幸運(yùn)兒，本次臨床I期試驗(yàn)中，研究人員也發(fā)現(xiàn)，未來(lái)靶向BCMA的CART細(xì)胞可進(jìn)一步考慮應(yīng)用于高危骨髓瘤患者的更早期階段，“對(duì)復(fù)發(fā)難治患者需與現(xiàn)有的其他療法相結(jié)合，有可能獲得更多的治愈的希望。”除此之外，她也提出，CART治療團(tuán)隊(duì)的醫(yī)護(hù)人員將開(kāi)展更多病種、更多形式的細(xì)胞免疫治療，“這一次LCAR-B38M的實(shí)踐，為我們積累了豐富的細(xì)胞免疫治療經(jīng)驗(yàn)，尤其在安全性保障措施上更完善。”

正如瑞金醫(yī)院院長(zhǎng)瞿介明介紹，2017年11月啟用的瑞金醫(yī)院血液科轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)病房是國(guó)家轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心孵出的首塊“試驗(yàn)田”，“在開(kāi)啟基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)整合的新模式后，我們希望下一步能集中開(kāi)展CART細(xì)胞免疫治療為代表的一批世界前沿、高新的臨床醫(yī)學(xué)研究。”

II期試驗(yàn)后，加速跑上臨床應(yīng)用道路

目前，LCAR-B38M已完成了I期臨床試驗(yàn)，下一步還會(huì)有怎樣的新發(fā)展？國(guó)家轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心主任、中國(guó)工程院院士陳賽娟告訴解放日?qǐng)?bào)·上觀新聞?dòng)浾撸瓏?guó)家食藥監(jiān)總局于2018年3月批準(zhǔn)了南京傳奇公司與國(guó)際同步在中國(guó)大陸地區(qū)開(kāi)展CART細(xì)胞治療的II期臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)進(jìn)一步優(yōu)化和規(guī)范了治療流程和方案。目前，國(guó)家轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心（上海）、瑞金醫(yī)院作為II期臨床試驗(yàn)的牽頭單位，已于今年3月17日收到第一個(gè)II期臨床試驗(yàn)的CART細(xì)胞制劑，并于22日進(jìn)行了第一例患者的細(xì)胞回輸。“這標(biāo)志著，CART治療MM進(jìn)入了一個(gè)新的重要階段，研究者將確保II期臨床試驗(yàn)成功，為更多的MM患者造福。”目前，為期一年的II期臨床試驗(yàn)招募階段正在進(jìn)行中，計(jì)劃入組60例患者，“2020年7月至10月，我們計(jì)劃能完成II期試驗(yàn)結(jié)果分析，以便盡快進(jìn)入申報(bào)上市階段，為更多患者帶來(lái)切實(shí)的受益。”

上海市藥品監(jiān)督管理局局長(zhǎng)聞大翔也表示，生物醫(yī)藥作為本市戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)的重要支柱之一，離不開(kāi)一批具有自主研發(fā)產(chǎn)權(quán)的好藥品、好產(chǎn)品，“目前，本市科技成果轉(zhuǎn)化已從資格認(rèn)定轉(zhuǎn)為備案管理制度，有力地助推了相關(guān)藥品產(chǎn)品成果的積極轉(zhuǎn)化，我們期待，LCAR-B38M可以成為首個(gè)獲批的CART免疫治療產(chǎn)品，真正快速進(jìn)入臨床應(yīng)用階段。”

本世紀(jì)初，也正是在瑞金醫(yī)院血液科，作為白血病中最兇險(xiǎn)的一種——急性早幼粒細(xì)胞白血病有了高治愈率的“上海方案”：全反式維甲酸和砷劑協(xié)同靶向治療的分子基礎(chǔ)，也為其他類(lèi)型的白血病乃至實(shí)體瘤的治療提供了思路和典范。陳賽娟院士感慨道，“雖然目前我們還不能說(shuō)CART治療能讓MM痊愈，但我們希望，隨著臨床試驗(yàn)的不斷推進(jìn)，會(huì)有更多早期一線(xiàn)患者從CART協(xié)同治療方案中獲益，實(shí)現(xiàn)從高死亡率向高治愈率的轉(zhuǎn)變。”